Polipeptidinių vaistų pradinių medžiagų supratimas

Peptidiniai vaistai paprastai apibrėžiami kaip polimerai, sudaryti iš amidinių jungčių, turinčių mažiau nei 40 aminorūgščių liekanų.Dėl didelio receptorių aktyvumo ir peptidinių vaistų, turinčių mažą šalutinio poveikio riziką, selektyvumo, buvo didelis susidomėjimas peptidais iš farmacijos pramonės.Per šį laikotarpį taip pat buvo daug žvaigždžių vaistų, kurie daugiausia buvo sutelkti medžiagų apykaitos ligų pramonėje, pavyzdžiui, GLP-1 analogas somalutidas, skrandį slopinantis peptidas (GIP), gliukagono tipo peptidas-1 (GLP-1) tesiparatidas ir kiti dvigubi vaistai. - receptorių agonistai.Be to, didėjant PDC ir RDC vaistų.Šiuo metu polipeptidinių vaistų paruošimo metodai daugiausia apima cheminę sintezę ir biologinę fermentaciją.Biofermentacija daugiausia naudojama ilgiems peptidams gaminti.Privalumai – mažos gamybos sąnaudos, tačiau nesugebėjimas į peptidų seką įvesti nenatūralių aminorūgščių ir nesugebėjimas atlikti įvairių peptidinės grandinės dekoracijų.Todėl jo taikymas taip pat labai ribotas.Cheminės sintezės metodai apima kietosios fazės sintezę ir skystosios fazės sintezę.Kietosios fazės sintezė turi didelį pranašumą prieš skystosios fazės sintezę: reakcijai gali būti naudojamas medžiagos perteklius, užtikrinantis visišką sujungimą.Aminorūgščių, susitraukimo medžiagų ir šalutinių produktų perteklių galima pašalinti atliekant paprastas valymo operacijas, išvengiant sudėtingų papildomo apdorojimo ir gryninimo operacijų bei pagerinant darbo efektyvumą, todėl plačiausiai naudojamas kietosios fazės sintezės metodas."Cheminės sintezės žaliavos peptidų sintezei apima pradines medžiagas, reagentus ir tirpiklius."Jų kokybė, ypač pradinės medžiagos, gali turėti skirtingą įtaką API kokybei.Pradinė medžiaga daugiausia reiškia garantuotus aminorūgščių darinius peptidinės grandinės modifikuotoms riebalų rūgštims, polietilenglikoliui ir kt. Kaip svarbūs struktūriniai fragmentai, jie klasifikuojami kaip medžiagos API struktūroje, kuri yra tiesiogiai susijusi su API kokybe.Todėl turėtume sutelkti dėmesį į pradinės medžiagos kontrolę.

I. Racionalizuoti pradinį medžiagos pasirinkimą

ICHQ11 aiškiai siūlo, kad jei rinkoje parduodamas cheminis produktas naudojamas kaip pradinė žaliava, pareiškėjui paprastai nereikia diskutuoti apie jo pagrįstumą.Rinkoje parduodami chemijos produktai paprastai gali būti naudojami ne tik kaip vaistų pradinės medžiagos, bet ir parduodami ne farmacijos rinkose.Individualizuoti ir susintetinti junginiai nepriklauso rinkoje parduodamiems chemijos produktams.Nors nėra nemedicininės rinkos, skirtos apsaugoti aminorūgštis, kad jos atitiktų ICHQ11 rinkoje parduodamų cheminių medžiagų apibrėžimą, jos yra kompaktiškos, chemiškai skirtingos ir struktūriškai aiškios, lengvai atskiriamos ir valomos, jas galima identifikuoti ir išbandyti įprastais analitiniais metodais. .Jie turi stabilias chemines savybes ir yra lengvai laikomi, transportuojami ir sintetinami

Ii.Pradinėje medžiagoje esančių atitinkamų medžiagų kontrolė

Minėtos apsauginės aminorūgštys yra įtrauktos į API struktūrą kaip svarbi struktūrinė dalis, kuri yra tiesiogiai susijusi su API kokybe.Todėl turėtume griežtai kontroliuoti priemaišų kiekį pradinėje medžiagoje, suprasti šių priemaišų transformaciją ir pašalinimą nustatytame procese ir galiausiai išsiaiškinti ryšį tarp jų ir priemaišų API.

Polipeptidinių vaistų pradinių medžiagų supratimas

Trečia, tirpiklio likučiai pradinėje medžiagoje

Apskritai, atsižvelgiant į kietosios fazės peptidų generavimo specifiškumą, po kiekvieno aminorūgščių sujungimo ir atjungimo nuo apsaugos etapo peptidinei dervai išvalyti bus naudojamas didelis tirpiklio kiekis.Neapdoroti peptidai, gauti krekinguojant peptidinę dervą, taip pat bus pagaminti naudojant HPLC ir džiovinami šalčiu.Taigi yra nedidelė rizika, kad mažas tirpiklio kiekis, prijungtas prie apsauginių aminorūgščių, bus pristatytas į galutinę API.Tačiau ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas acetato, butilo acetato ir alkoholio tirpiklių likučiams, nes šie tirpikliai gali sukelti šalutinį poveikį aktyvioms aminorūgštims ar peptidų grandinėms aktyvaus aminorūgščių sujungimo metu.Pavyzdžiui, aminorūgščių sujungimo metu likutinė acto rūgštis reaguos su atvira amino grupe peptidinėje grandinėje, todėl peptidinės grandinės galas bus uždaras;Aminorūgščių aktyvumo metu likęs alkoholio tirpiklis gali reaguoti su aktyvia karboksilo grupe, dėl to aktyvioji aminorūgštis pasyvinama, sumažėja aminorūgšties ekvivalentas ir galiausiai atsiranda nepilnas aminorūgščių sujungimas ir peptidinių priemaišų trūkumas.Bendrovė kontroliuoja butilo acetatą, alkoholį, metanolį ir acto rūgštį COA, kaip pavyzdį paimdama aminorūgštį iš Zheng Yuan Biochemical.Butilo acetato standartas buvo ≤0,5% butilo acetato, kuris iš tikrųjų buvo 0,10%.Pagal ICHQ3C, butilo acetatas trijų tipų tirpikliams, nustatykite standartą 0,5% ar mažiau, kad atitiktų ICHQ3C reikalavimus, tačiau atsižvelgiant į tai, kad butilo acetato amino acetilinimas gali sukelti pavojų, taip pat susidorokite su butilo acetatu, kad standartizuoti mokslinius tyrimus. , nustatyti tinkamesnius standartus.